甘肃敦煌西湖国家级自然保护区始建于1992年9月，原名“甘肃敦煌西湖湾腰墩自然保护区”。

2002年4月，保护区更名为“甘肃敦煌西湖省级自然保护区”。

2003年6月，经国务院批准，甘肃敦煌西湖省级自然保护区晋升为国家级自然保护区。

2023年2月2日，入选2022年新指定国际重要湿地名录。 

2023年11月30日，国家林业和草原局公布《陆生野生动物重要栖息地名录（第一批）》，甘肃敦煌西湖野骆驼及普氏野马重要栖息地入选。